BER : Réparation des bases altérées
NER : Réparation des lésions volumineuses
Erreurs de l'ADN : Modifications de la séquence nucléotidique pouvant résulter de divers facteurs internes ou externes.
- Identifier l'origine des erreurs (spontanée ou induite)
- Classer selon le type de modification (structurelle ou séquentielle)
- Distinguer selon la cause (métabolique, chimique, physique)
| Type | Exemple | Cause | Système de réparation |
|---|---|---|---|
| Mésappariements | A-T → G-C | Erreurs de réplication | MMR |
| Dimères de pyrimidine | Thymine-Thymine | Rayons UV | NER |
| Bases oxydées | 8-oxo-guanine | Radiations, métabolisme | BER |
| Cassures simples brins | COH rompu | Agents chimiques | BER/NER |
Elles résultent de modifications chimiques normales des bases (déamination, oxydation) ou d'erreurs de réplication.
Elles sont causées par des agents physiques (rayons UV, rayons X) ou chimiques (agents alkylants, radicaux libres).
Les erreurs peuvent être ponctuelles (substitutions) ou structurales (cassures, dimères).
Les erreurs de l'ADN incluent les mésappariements, les modifications chimiques des bases, les dimères de pyrimidine et les cassures simples ou doubles brins.
• Origine : Erreurs spontanées ou induites
• Gravité : Modifications ponctuelles ou structurales
• Système : Chaque type d'erreur a un système de réparation spécifique
Système MMR (Mismatch Repair) : Mécanisme de réparation qui corrige les mésappariements résultant d'erreurs de réplication.
- MutS (chez les bactéries) / MSH2/MSH6 (chez les eucaryotes)
- MutL (chez les bactéries) / MLH1/PMS2 (chez les eucaryotes)
- Endonucléase, exonucléase, ADN polymérase, ligase
La protéine MutS (ou MSH2/MSH6) se lie spécifiquement à la zone de mésappariement dans la molécule d'ADN.
La protéine MutL (ou MLH1/PMS2) est recrutée pour former un complexe avec MutS, signalant la présence d'une erreur.
Le système distingue le brin parental (correct) du brin néoformé (contenant l'erreur) par méthylation.
La région contenant l'erreur est excisée, puis resynthétisée par l'ADN polymérase et scellée par la ligase.
Le système MMR reconnaît et corrige les mésappariements en distinguant le brin parental du brin néoformé et en effectuant une excision-réplication-réparation.
• Spécificité : Correction des mésappariements uniquement
• Différenciation : Distinction brin parental/néoformé
• Complémentarité : Agit après la réplication
Ber (Base Excision Repair) : Système de réparation qui corrige les bases endommagées ou inappropriées dans l'ADN.
- Détection de la base endommagée par ADN glycosylase
- Excision de la base (sans le squelette)
- Excision du sucre phosphate
- Synthèse et ligation du fragment correct
L'ADN glycosylase spécifiquement adaptée reconnaît et se lie à la base altérée (comme la 8-oxo-guanine).
L'ADN glycosylase coupe la liaison N-glycosidique, libérant la base endommagée et laissant un site AP (apurinique/apirimidinique).
L'AP endonucléase coupe le squelette sucre-phosphate au niveau du site AP.
L'ADN polymérase remplace le nucléotide manquant, puis la ligase referme la liaison.
Le système BER excise et remplace les bases endommagées par un mécanisme en plusieurs étapes impliquant des enzymes spécialisées.
• Spécificité : Correction des bases altérées individuellement
• Précision : Excision de la base sans toucher le squelette
• Effacement : Base → Site AP → Excision → Resynthèse
NER (Nucleotide Excision Repair) : Système de réparation qui excise des séquences d'ADN contenant des lésions volumineuses comme les dimères de thymine.
- XPC, XPA, XPB, XPD, XPF, XPG
- Excinucléase multifonctionnelle
- ADN polymérase δ/ε et ligase
Le complexe XPC-XPA reconnaît la distorsion de la double hélice causée par la lésion (comme un dimère de thymine).
Les helicases XPB et XPD ouvrent localement la double hélice autour de la lésion.
Les endonucléases XPF et XPG coupent le squelette sucre-phosphate de part et d'autre de la lésion, excisant un oligonucléotide de 24-32 nucléotides.
L'ADN polymérase synthétise un brin neuf pour combler le vide, puis la ligase referme la liaison.
Le système NER excise un oligonucléotide contenant la lésion volumineuse et synthétise un nouveau brin pour remplacer la séquence endommagée.
• Distorsion : Reconnaissance des anomalies structurales de l'ADN
• Excision : Suppression d'un fragment de 24-32 nucléotides
• Universel : Peut réparer de nombreux types de lésions volumineuses
Déficiences en réparation : Absence ou dysfonctionnement d'un ou plusieurs systèmes de réparation de l'ADN.
- Xeroderma pigmentosum (NER) : hypersensibilité UV, cancers cutanés
- Syndrome de Lynch (MMR) : cancers colorectaux fréquents
- Ataxie télangiectasie (réparation cassures doubles brins) : troubles neurologiques
- Accumulation de mutations : instabilité génétique
Une déficience en réparation entraîne une accumulation progressive des erreurs non corrigées dans le génome.
Les cellules deviennent instables génétiquement, avec un taux de mutation beaucoup plus élevé.
Les mutations peuvent affecter des gènes essentiels, conduisant à des dysfonctionnements cellulaires.
Les cellules avec des déficiences de réparation ont un risque accru de transformation maligne.
Les déficiences en réparation de l'ADN entraînent une accumulation de mutations et une instabilité génétique, conduisant à des maladies héréditaires et à un risque accru de cancers.
• Essentialité : Les systèmes de réparation sont vitaux pour la cellule
• Conséquence : Déficiences → Instabilité génétique → Maladies
• Corrélation : Type de déficience → Type de maladie
Sans réparation : ~10⁻⁶ → Avec réparation : ~10⁻¹⁰
- MMR : Correction des mésappariements (post-réplication)
- BER : Réparation des bases altérées (bases oxydées, déaminées)
- NER : Réparation des lésions volumineuses (dimères UV, adduits)
- Réparation des cassures doubles brins : HR et NHEJ
- Les systèmes de réparation sont essentiels à la stabilité génétique
- Chaque système cible un type spécifique de dommage
- Les déficiences en réparation sont associées à des maladies héréditaires
- La réparation de l'ADN est un mécanisme évolutif conservé
- Mésappariements ↔ Système MMR
- Bases altérées ↔ Système BER
- Dimères UV ↔ Système NER
- Cassures doubles brins ↔ HR/NHEJ